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【导语】近日，中国科学院合肥物质院健康所刘青松药学团队取得重大突破，成功研发出一种新型CDK9抑制剂IHMT-CDK9-24，能有效克服CDK9耐药突变L156F。该研究成果已在药物化学顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表。IHMT-CDK9-24针对血液恶性肿瘤的治疗展现出巨大潜力，为解决CDK9抑制剂耐药性问题提供了新策略，为临床应用带来了希望。

近日，中国科学院合肥物质院健康所刘青松药学团队研发出一种能够克服CDK9耐药突变L156F的新型CDK9抑制剂IHMT-CDK9-24。该研究成果在线发表于药物化学Top期刊Journal of Medicinal Chemistry。

血液恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤等）是一类常见的高发病率、高死亡率的恶性癌症。CDK9属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员，是转录延伸复合物P-TEFb的关键组成部分，在多种信号通路中发挥重要作用，因而被认为是血液恶性肿瘤的有前景的治疗靶点。目前已有几种CDK9抑制剂进入临床研究，然而靶向药物的耐药性问题一直是普遍存在的挑战，因此对于CDK9抑制剂潜在耐药机制的探究尤为重要。

科研团队在前期研究中通过体外模拟血液病长期用药环境，成功获得耐药细胞株，并在CDK9激酶结构域中鉴定出介导CDK9抑制剂(jì)发(fā)生(shēng)获(huò)得(de)性(xìng)耐药的L156F点突变，同时该突变也是CDK9的单核苷酸多(duō)态(tài)性(xìng)位(wèi)点(diǎn)（SNP），提(tí)示(shì)其(qí)可(kě)能(néng)是(shì)CDK9抑(yì)制(zhì)剂(jì)的(de)广(guǎng)谱(pǔ)耐(nài)药(yào)机(jī)制(zhì)（Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, 13, 3694-3707）。因(yīn)此(cǐ)，开(kāi)发(fā)能(néng)同(tóng)时(shí)靶(bǎ)向(xiàng)野(yě)生(shēng)型(xíng)和(hé)突(tū)变(biàn)型(xíng)CDK9的(de)新(xīn)一(yī)代(dài)抑(yì)制(zhì)剂(jì)，将(jiāng)成(chéng)为(wèi)克(kè)服(fú)潜(qián)在(zài)耐(nài)药(yào)性(xìng)、促(cù)进(jìn)血(xuè)液(yè)恶(è)性(xìng)肿(zhǒng)瘤(liú)治(zhì)疗(liáo)的(de)重(zhòng)要(yào)策(cè)略(è)。

基(jī)于(yú)上(shàng)述(shù)发(fā)现(xiàn)，科(kē)研(yán)团(tuán)队(duì)在(zài)本(běn)研(yán)究(jiū)中(zhōng)首(shǒu)先(xiān)通(tōng)过(guò)高(gāo)通(tōng)量(liàng)筛(shāi)选(xuǎn)初(chū)步(bù)鉴(jiàn)定(dìng)出(chū)具(jù)有(yǒu)CDK9结(jié)合(hé)活(huó)性(xìng)的(de)苗(miáo)头(tóu)化(huà)合(hé)物(wù)，进(jìn)而(ér)在(zài)其(qí)结(jié)构(gòu)基(jī)础(chǔ)上(shàng)，通(tōng)过(guò)计(jì)算(suàn)机(jī)辅(fǔ)助(zhù)药(yào)物(wù)设(shè)计(jì)和(hé)构(gòu)效(xiào)关系(xì)研(yán)究(jiū)，设(shè)计(jì)合(hé)成(chéng)了(le)一(yī)系(xì)列(liè)新(xīn)型(xíng)二(èr)氢(qīng)异(yì)喹(kuí)啉(lín)酮(tóng)衍(yǎn)生(shēng)物(wù)，经(jīng)过(guò)结(jié)构(gòu)优(yōu)化(huà)，最(zuì)终(zhōng)获(huò)得(de)了(le)能(néng)有(yǒu)效(xiào)克(kè)服(fú)L156F耐(nài)药(yào)突(tū)变(biàn)的(de)化(huà)合(hé)物(wù)IHMT-CDK9-24。体(tǐ)外(wài)实(shí)验(yàn)表(biǎo)明(míng)，该(gāi)化(huà)合(hé)物(wù)对(duì)CDK9野(yě)生(shēng)型(xíng)及(jí)L156F突(tū)变(biàn)型(xíng)均(jūn)具(jù)有(yǒu)强(qiáng)效(xiào)抑(yì)制(zhì)活(huó)性(xìng)。进(jìn)一(yī)步(bù)的(de)作(zuò)用(yòng)机(jī)制(zhì)研(yán)究(jiū)表(biǎo)明(míng)，该(gāi)化(huà)合(hé)物(wù)通(tōng)过(guò)抑(yì)制(zhì)CDK9下(xià)游(yóu)蛋(dàn)白(bái)RNA聚(jù)合(hé)酶(méi)II Ser2位(wèi)点(diǎn)的(de)磷(lín)酸(suān)化(huà)，下(xià)调cMYC和MCL-1蛋白的表达，最终诱导细胞凋亡。值得注意的是，IHMT-CDK9-24在CDK家族中显示出较好的选择性，并且能够有效抑制多种血液癌细胞系的增殖。此外，体内药效评价结果显示，该化合物在多种血液癌细胞衍生的小鼠模型中均展现出显著的抑瘤效果。这项研究为克服血液恶性肿瘤中CDK9抑制剂的耐药性问题提供了新的策略和有临床应用潜力的候选药物。

该研究工作获得了国家自然科学基金、安徽省科技重大专项和安徽省重点研发计划等项目的支持。

IHMT-CDK9-24（化合物14）在不同小鼠异种移植瘤模型上的药效研究