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【导语】全球每年仍有数亿人感染疟疾，导致数十万人死亡。青蒿素类药物作为对抗疟疾的“终极武器”，近年来却在部分地区出现抗药性。近日，中国中医科学院与深圳人民医院团队在《Engineering》发表研究，通过“分子雷达”技术锁定疟原虫体内三大关键靶点蛋白，揭示了青蒿素的抗疟机制，为破解抗药性提供了新路径。这一发现有望为全球抗疟战提供新武器，特别是在非洲等高疟区，有望率先开展临床转化，拯救更多生命。

全球每年仍有2.47亿人感染疟疾，其中61.9万人(rén)因(yīn)此(cǐ)丧(sàng)生(shēng)。作(zuò)为(wèi)对(duì)抗(kàng)疟(nüè)疾(jí)的(de)“终(zhōng)极(jí)武(wǔ)器(qì)”，青(qīng)蒿(hāo)素(sù)类(lèi)药(yào)物(wù)虽(suī)已(yǐ)拯(zhěng)救(jiù)数(shù)千(qiān)万(wàn)生(shēng)命(mìng)，却(què)在(zài)东(dōng)南(nán)亚(yà)等(děng)地(de)出(chū)现(xiàn)抗(kàng)药(yào)性(xìng)苗(miáo)头(tóu)——疟(nüè)原(yuán)虫(chóng)如(rú)同(tóng)学(xué)会(huì)“穿(chuān)防(fáng)弹(dàn)衣(yī)”，逐(zhú)渐(jiàn)对(duì)药(yào)物(wù)攻(gōng)击(jī)产(chǎn)生(shēng)免(miǎn)疫。近日，中国中医科学院联合深圳人民医院团队在《Engineering》发表突破性研究，通过“分子雷达”锁定疟原虫体内三大关键靶点蛋白，首次系统性揭示青蒿素“多点爆破”的抗疟机制，为破解抗药性困局提供新路径。

疟原虫的“生化危机”：青蒿素如何精准引爆？
疟原虫入侵红细胞后，会疯狂吞噬血红蛋白，这一过程产生大量有毒副产物——血红素（heme）。青蒿素分子中的过氧桥结构如同“化学引信”，与血红素接触后瞬间激活，释放自由基对疟原虫实施“无差别轰炸”。但四(sì)十(shí)年(nián)来(lái)，科(kē)学(xué)界始终存在争议：这种“地图炮”式攻击是否存在精准靶点？

研究团队开发了一套“热稳定性扫描+基因表达追踪”组合技术：先用质谱偶联细胞热转移分析（MS-CETSA）检测青蒿素与疟原虫蛋白结合后的热稳定性变化，锁定145个疑似靶点；再通过转录组学分析发现，药物作用下2016个基因表达上调、1193个下调。这如同在疟原虫体内安装“分子雷达”，最终锁定氧化应激、脂质代谢和蛋白质合成三大通路的关键蛋白。

三大“致命开关”浮出水面

抗氧化盾牌瓦解：团队发现青蒿素优先攻击1-半胱氨酸过氧化物酶（Pf1-CysPxn）。这种酶本是疟原虫清除活性氧自由基的“消防员”，其活性位点被青蒿素自由基烷基化后，酶活性下降60%，导致疟原虫被自身代谢废物“反噬”。

细胞膜工厂停工：磷脂酰胆碱（PC）是细胞膜的主要成分，其合成关键酶磷酸乙醇胺甲(jiǎ)基(jī)转(zhuǎn)移(yí)酶(méi)（PfPMT）和(hé)乙(yǐ)醇(chún)胺(àn)激(jī)酶(méi)（PfEK）被(bèi)青(qīng)蒿(hāo)素(sù)抑(yì)制(zhì)后(hòu)，脂(zhī)质(zhì)组(zǔ)学(xué)检(jiǎn)测(cè)显(xiǎn)示(shì)PC含(hán)量(liàng)骤(zhòu)降(jiàng)30%，疟(nüè)原(yuán)虫(chóng)如(rú)同(tóng)失(shī)去(qù)“建(jiàn)筑(zhù)钢(gāng)材”，无法分裂增殖。

蛋白质流水线瘫痪：延伸因子PfEGF1-α是疟原虫合成蛋白(bái)质(zhì)的(de)“传(chuán)送(sòng)带(dài)”，青(qīng)蒿(hāo)素与其结合后，新生蛋白产量减少45%。活体实验显示，药物处理5小时后，疟原虫的蛋白质合成机器近乎停摆。

技术双刃剑：从实验室到临床的挑战

尽管发现多个新靶点，研究团队指出青蒿素的“广谱攻击”特性仍是双刃剑——这种多靶点机制虽降低抗药(yào)性(xìng)风(fēng)险(xiǎn)，却(què)也(yě)增(zēng)加(jiā)药(yào)物(wù)优(yōu)化(huà)难(nán)度(dù)。例(lì)如(rú)，Pf1-CysPxn蛋(dàn)白(bái)的(de)C47和(hé)F9双(shuāng)位(wèi)点(diǎn)突(tū)变(biàn)后(hòu)，青(qīng)蒿(hāo)素(sù)结(jié)合(hé)效(xiào)率(lǜ)下(xià)降(jiàng)70%，暗(àn)示(shì)未(wèi)来(lái)可(kě)能(néng)需(xū)要(yào)设(shè)计(jì)多(duō)靶(bǎ)点(diǎn)药(yào)物(wù)组(zǔ)合(hé)。

目(mù)前(qián)，该(gāi)团队已建立靶点蛋白的三维结构模型，并筛选出12种小分子化合物。下一步计划通过动物实验验证这些化合物能否延缓抗药性产生。“这就像为青蒿素配备智能导航系统，让它在轰炸时优先摧毁敌军指挥部。”论文通讯作者王继刚解释道。

全球抗疟战的新武器库

据世界卫生组织统计，全球约35%的疟疾流行区已出现青蒿素敏感性下降。此项研究不仅为优化现有青蒿素联合疗法（ACT）提供方向，更开辟(pì)了(le)抗(kàng)疟(nüè)药(yào)物(wù)研(yán)发新赛道。随着我国“一带一路”热带病防治项目的推进，这些新发现有望在非洲等高疟区率先开展临床转化，守护更多生命防线。