科学家从自家后院挖到“宝”，发了篇Nature

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科学家从自家后院挖到“宝”，发了篇Nature

时间：2025-04-07 17:30:21

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近30年来，科学家在抗生素研发上近乎停滞，有的多是修修补补。如今，加拿大科研团队从其实验室技术员家的后院花园土壤中，发现了一种全新作用机制的抗生素候选分子，未来有望对抗超级细菌。

撰文 | 李娟

自上世纪90年代以来，一直没有全新类别的抗生素进入临床应用。2025年3月26日，《自然》（Nature）杂志报道了一项来自加拿大麦克马斯特大学的研究。研究团队从土壤中分离出一种能对抗“超级细菌”的全新作用机制的抗生素——Lariocidin（LAR）。

实验表明，LAR具有广谱活性、低耐药性和良好的安全性。“LAR的化学结构完全不同于现有抗生素，其作用靶点位置新颖，不会与其他抗生素产生交叉耐药性，这意味着它能够有效杀灭对其他抗生素产生耐药的‘超级细菌’。”该研究第一作者Manoj Jangra对笔者介绍。

细菌的抗生素耐药性是全球最大的公共卫生威胁之一。据报道，2021年全球110万人的死亡与此有关，2050年这一数字可能会增加到190万人。然而，新型抗生素的发现难度很大，其研发也缺乏支持资金。LAR的发现为解决日益严重的耐药性问题带来了新希望。

LAR的(de)发(fā)现(xiàn)：花(huā)园土壤里的宝藏

Manoj Jangra的研究工作是在加拿大麦克马斯特大学Gerry Wright研究员的实验室开展。他们把从世界各地收集的土壤样本带回实验室后，利用琼脂平板技术分离培养土壤中的细菌。LAR发现自该实验室技术员(yuán)家(jiā)后(hòu)院(yuàn)花(huā)园(yuán)的(de)普(pǔ)通(tōng)土(tǔ)壤(rǎng)中(zhōng)，其(qí)人(rén)住(zhù)在(zài)加(jiā)拿(ná)大(dà)汉(hàn)密(mì)尔(ěr)顿(dùn)市(shì)。

经(jīng)过(guò)约(yuē)一(yī)年(nián)的(de)培(péi)养(yǎng)——这(zhè)一(yī)时(shí)长(zhǎng)足(zú)以让生长缓慢的细菌显现，避免遗漏——他们成功(gōng)分(fēn)离(lí)出(chū)单(dān)个(gè)细(xì)菌(jūn)菌(jūn)落(luò)。随(suí)后(hòu)，他(tā)们(men)对(duì)这(zhè)些(xiē)菌(jūn)落(luò)进(jìn)行(xíng)筛(shāi)选(xuǎn)，检(jiǎn)测(cè)其(qí)是(shì)否(fǒu)能(néng)产(chǎn)生(shēng)抑(yì)制(zhì)其(qí)他(tā)致(zhì)病(bìng)菌(jūn)生(shēng)长(zhǎng)的(de)化(huà)学(xué)物(wù)质(zhì)。

他(tā)们测试用的致病菌(jūn)是(shì)一(yī)种(zhǒng)高(gāo)耐药性的鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii），该菌已被世界卫生组织（WHO）列为新抗生素研发的关键目标病原体之一。

筛选结果显示，一种泛菌属的菌株（Paenibacillus Sp. M2）对鲍曼不动杆菌具有强大的抑制效果。泛菌属细菌在土壤中很常见，但并非所有菌株都能产生LAR。从该细菌中分离LAR并不容易，主要难点在于该细菌还会产生(shēng)另(lìng)一(yī)种(zhǒng)知(zhī)名抗(kàng)生(shēng)素(sù)——粘(zhān)菌(jūn)素。粘菌素用于临床治疗多重耐药革兰氏阴性菌引发的重症感染。LAR的特性因此被粘菌素所掩盖。

“为此，我采用了多种纯化策略，成功将这一新型抗生素与已知化合物分离——这个过程就像在嘈杂的音乐派对上识(shi)别(bié)出(chū)单(dān)一(yī)乐(lè)器(qì)的(de)旋(xuán)律(lǜ)。最(zuì)终(zhōng)，我(wǒ)们(men)锁(suǒ)定(dìng)了(le)这(zhè)个(gè)小(xiǎo)分(fēn)子(zi)套(tào)索(suǒ)肽(tài)（lasso peptides）。”Manoj Jangra表示。

之所以被称为套索肽，是因为LAR的分子结构形似“活结”，就像西部牛(niú)仔(zǐ)使(shǐ)用(yòng)的套索（lasso）一样，其分子一端形成环状，另一端像套索绳般穿过该环。这是一种高度稳定的空间结构，不易被降解。有趣的是，其衍生物LAR-B具有套索肽家族首个“双套索”结构，这种超稳定架构为后续药物设计提供了新模板。

LAR（a）和(hé)LAR-B（c）套(tào)索(suǒ)肽(tài)的(de)示意图 | 图源：Nature

LAR的作战策略：全新靶点、双重杀伤

LAR的杀菌能力具有广谱特征。这项最新研究显示，其对革兰氏阳性菌、阴性菌甚至结核分枝杆菌均有效。那么，LAR是如何杀灭耐药细菌的？

首先，我们需要知道细菌耐药是如何发生的。简单来说，细菌生产蛋白质的“工厂”是核糖体，许多抗生素（如四环素、红霉素）正是通过干扰核糖体来杀菌。然而，细菌可以通过改变核糖体结构，让抗生素无法与其精准结合；或者产生降解酶，直接破(pò)坏(huài)抗(kàng)生(shēng)素(sù)分(fēn)子(zi)。再(zài)者(zhě)，长(zhǎng)期(qī)滥(làn)用(yòng)抗(kàng)生(shēng)素让细菌不断进化耐药性，并通过基因交换迅速传播。

LAR杀灭耐药细菌的优势体现在以下两点。其一，LAR作用于一个全新靶点。与现有抗生素攻击蛋白质合成的核糖体常规位点不同，LAR靶向细菌核糖体亚基上一个从未被开发的“盲区”，因此不受常见耐药机制（如rRNA甲基化、药物修饰酶）的影响。其二，LAR能对细菌进行双重杀伤。它既能阻断细菌蛋白质生产过程，又能诱导遗传密码错译，即“让细菌自产毒蛋白而亡”。

“这就像发现了敌人防御体系的漏洞，LAR的进攻路线是细菌从未遭遇过的。”Manoj Jangra解释说，“LAR与细菌核糖体的互作方式，能有效规避现有耐药机制。我们有理由相信，如果它将来进入临床，临床耐药风险会很低。”

重大突(tū)破(pò)，但(dàn)距(jù)临(lín)床(chuáng)应(yīng)用(yòng)还(hái)较(jiào)远(yuǎn)

LAR的(de)发(fā)现(xiàn)印(yìn)证(zhèng)了(le)自(zì)然(rán)界(jiè)仍(réng)是(shì)创(chuàng)新(xīn)药(yào)物(wù)的(de)宝(bǎo)库(kù)。这(zhè)项(xiàng)新(xīn)研(yán)究(jiū)发(fā)现(xiàn)，多(duō)种(zhǒng)细(xì)菌(jūn)（如(rú)变(biàn)形(xíng)菌(jūn)、芽(yá)孢(bāo)杆(gān)菌(jūn)、放(fàng)线(xiàn)菌(jūn)）的(de)基(jī)因(yīn)组(zǔ)均(jūn)携(xié)带(dài)合(hé)成(chéng)LAR类(lèi)似(shì)物(wù)的(de)基(jī)因(yīn)簇(cù)，且(qiě)关键结(jié)构(gòu)高(gāo)度(dù)保(bǎo)守(shǒu)，说(shuō)明(míng)这(zhè)类(lèi)分(fēn)子(zi)在(zài)抗(kàng)菌(jūn)防(fáng)御(yù)中(zhōng)具(jù)有(yǒu)重(zhòng)要(yào)功(gōng)能(néng)。

值(zhí)得(de)一(yī)提(tí)的(de)是(shì)，尽(jǐn)管(guǎn)LAR对(duì)细(xì)菌(jūn)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)合(hé)成(chéng)具(jù)有(yǒu)强(qiáng)效(xiào)抑(yì)制(zhì)作(zuò)用(yòng)，但(dàn)其(qí)对(duì)真(zhēn)核(hé)细(xì)胞(bāo)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)翻(fān)译(yì)的(de)影(yǐng)响(xiǎng)极(jí)小(xiǎo)，这(zhè)与(yǔ)其(qí)低(dī)细(xì)胞(bāo)毒(dú)性(xìng)相(xiāng)一(yī)致(zhì)。

到(dào)目(mù)前(qián)为(wèi)止(zhǐ)，研(yán)究(jiū)者(zhě)只(zhǐ)在(zài)有(yǒu)限(xiàn)数(shù)量(liàng)的(de)大(dà)腿(tuǐ)感(gǎn)染(rǎn)小(xiǎo)鼠(shǔ)模(mó)型(xíng)进(jìn)行(xíng)了(le)测(cè)试(shì)。它(tā)在(zài)测(cè)试(shì)模(mó)型(xíng)中(zhōng)效(xiào)果(guǒ)极(jí)佳(jiā)，所(suǒ)有(yǒu)接(jiē)受(shòu)LAR治(zhì)疗(liáo)的(de)小(xiǎo)鼠(shǔ)都(dōu)健(jiàn)康(kāng)活(huó)着(zhe)，而(ér)未(wèi)治(zhì)疗(liáo)的(de)对(duì)照(zhào)组(zǔ)小(xiǎo)鼠(shǔ)则(zé)因(yīn)感(gǎn)染(rǎn)在(zài)24-48小(xiǎo)时(shí)死(sǐ)亡(wáng)。

“我(wǒ)们目前(qián)正(zhèng)在(zài)研(yán)究(jiū)LAR及(jí)其衍生物的详细药理学。”Manoj Jangra对笔者表(biǎo)示(shì)，“我(wǒ)们(men)正(zhèng)在从多方面尝(cháng)试(shì)将(jiāng)LAR推向应用，比如优化其化学结构、提高合成产量等。距离LAR真正投入临床还有很长的路要走，我们要探索其剂量和副作用，临床前阶段和临床试验都很关键，可能(néng)至(zhì)少(shǎo)还需要十(shí)年(nián)时(shí)间(jiān)。”

他(tā)们(men)将(jiāng)成(chéng)立(lì)以(yǐ)LAR研(yán)究(jiū)为(wèi)中(zhōng)心(xīn)的(de)公(gōng)司(sī)进(jìn)行(xíng)后(hòu)续(xù)研(yán)发(fā)，期(qī)待(dài)LAR或(huò)其(qí)衍(yǎn)生(shēng)物(wù)在(zài)将(jiāng)来(lái)可(kě)用(yòng)于(yú)治(zhì)疗(liáo)由(yóu)多(duō)种(zhǒng)细(xì)菌(jūn)病(bìng)原(yuán)体(tǐ)引(yǐn)起(qǐ)的(de)各(gè)种(zhǒng)感(gǎn)染(rǎn)，包(bāo)括(kuò)血(xuè)液(yè)、肺(fèi)部(bù)、尿(niào)路和(hé)皮(pí)肤(fū)感(gǎn)染(rǎn)。

如(rú)何(hé)打(dǎ)开(kāi)天(tiān)然(rán)抗(kàng)生(shēng)素(sù)发(fā)现(xiàn)之(zhī)门(mén)

抗(kàng)生(shēng)素(sù)的(de)发(fā)现(xiàn)历(lì)程(chéng)充(chōng)满(mǎn)了(le)挑(tiāo)战(zhàn)与(yǔ)机(jī)遇(yù)。20世(shì)纪(jì)40年(nián)代(dài)，青(qīng)霉(méi)素(sù)和(hé)链(liàn)霉(méi)素(sù)的(de)问(wèn)世(shì)开(kāi)创(chuàng)了(le)医(yī)学(xué)新(xīn)纪(jì)元(yuán)，这(zhè)两(liǎng)项(xiàng)成(chéng)果(guǒ)也(yě)分(fēn)别(bié)获(huò)得(de)1945年(nián)和(hé)1952年(nián)的(de)诺(nuò)贝(bèi)尔(ěr)生(shēng)理(lǐ)或(huò)医(yī)学(xué)奖(jiǎng)。但(dàn)好(hǎo)景(jǐng)不(bù)长(zhǎng)，随(suí)着(zhe)细(xì)菌(jūn)耐(nài)药(yào)性(xìng)的(de)快(kuài)速(sù)进(jìn)化(huà)，这(zhè)些(xiē)“神(shén)奇(qí)药(yào)物(wù)”的(de)有(yǒu)效(xiào)期(qī)越(yuè)来(lái)越(yuè)短(duǎn)。到(dào)了(le)60年(nián)代(dài)，从(cóng)传(chuán)统(tǒng)可(kě)培(péi)养(yǎng)微(wēi)生(shēng)物(wù)中(zhōng)发(fā)现(xiàn)新(xīn)抗(kàng)生(shēng)素(sù)的(de)“黄(huáng)金(jīn)时(shí)代(dài)”逐(zhú)渐(jiàn)落(luò)幕(mù)。

目(mù)前(qián)，临(lín)床(chuáng)使(shǐ)用(yòng)的(de)大(dà)多(duō)数(shù)抗(kàng)生(shēng)素(sù)都(dōu)源(yuán)自(zì)土(tǔ)壤(rǎng)微(wēi)生(shēng)物(wù)。这(zhè)是(shì)因(yīn)为(wèi)土(tǔ)壤(rǎng)本(běn)身(shēn)就(jiù)是(shì)一(yī)个(gè)微(wēi)生(shēng)物(wù)的(de)“战(zhàn)场(chǎng)”，里(lǐ)面(miàn)住(zhù)着无数的细菌、真菌，它们为了生存都得抢地盘。于是，为了打败对手，这些微生物就进化出了厉害的“武器”——抗生素，用它来干掉竞争对手。不同的地方、不同的土壤，住着不同的微生物，每种微生物都可能造出不一样的抗生素。这种多样性，让土壤成了抗生素发现的“金矿”。

然而，99%的(de)土(tǔ)壤(rǎng)微生物无(wú)法(fǎ)在(zài)实(shí)验(yàn)室标准条(tiáo)件(jiàn)下(xià)培(péi)养，现有抗生素多(duō)来(lái)自(zì)已被反复筛选的少数微(wēi)生(shēng)物(wù)类(lèi)群(qún)，大(dà)量(liàng)潜(qián)在(zài)资(zī)源(yuán)仍(réng)处(chù)于(yú)“隐(yǐn)身(shēn)”状(zhuàng)态(tài)。新(xīn)型(xíng)抗(kàng)生(shēng)素(sù)LAR的(de)发(fā)现(xiàn)告(gào)诉(su)我(wǒ)们(men)，只(zhǐ)要(yào)给(gěi)土(tǔ)壤(rǎng)微生物足够的“耐心”，许多“害羞”但有用的微生物就会现身。

此外，微生物培养技术的创新也为新型抗生素的发现带来转机，比如Teixobactin（2015年《自然》杂志报道）和Clovibactin（2023年《细胞》杂志报道）。二(èr)者(zhě)的发现得益于一种创新的微(wēi)生(shēng)物(wù)培(péi)养(yǎng)技(jì)术(shù)——iChip（In Situ Cultivation Chip），该(gāi)技(jì)术(shù)在(zài)接(jiē)近(jìn)微(wēi)生(shēng)物(wù)天(tiān)然(rán)生(shēng)长(zhǎng)环(huán)境(jìng)的条件下，最大限度地保留其生态特征，旨在培养出土壤等环境样本中的“难培养”细菌，并提取和鉴定潜在的抗生素。

Teixobactin和Clovibactin都靶向细菌细胞壁合成这一保守机制，对MRSA等耐药革兰氏阳性菌表现出强效活性，且不易诱发耐药性。不过，这两种抗生素也存在局限：它们对革兰氏阴性菌无效。相比之下，LAR类抗生素展现出更广谱的抗菌活性，能同时对抗革兰氏阳性和阴性菌（详细对比见下表）。这一差异提示抗生素发现技术需要保持多元化，不同的技术路线可能带来独特的抗生素分子，为抗击耐药菌提供多样化的“武器库”。